全球临床肿瘤研究前瞻：押注ADC，实体瘤免疫治疗有突破

·摩根士丹利于2023年发布的一项报告显示，目前至少有1400项ADC临床试验正在进行中，涵盖HER2、Trop2、EGFR、c-Met等热门靶点。据中信建投研报，2021年国内ADC药物交易事件仅4起，2022、2023年分别达到23和40起。

·阿斯利康和中国合作伙伴西比曼生物科技的实验性实体瘤CAR-T疗法C-CAR031将公布积极的I期研究结果：截至2024年1月5日，24名接受治疗的晚期肝癌患者疾病控制率为90.9%，客观缓解率为50%。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在美国芝加哥召开。ASCO是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，每年都有大批的癌症研究人员和临床医生涌入现场，期望看到有价值的新研究、新数据。

5月24日，ASCO年会摘要正式公布，澎湃科技经过梳理发现部分趋势：ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体偶联药物）热度不减，仍是“兵家必争之地”；肿瘤免疫疗法迎来新突破，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）、溶瘤病毒均有新进展；此外，有关女性健康的研究也受到关注。

“魔法子弹”瞄准乳腺癌和肺癌

在跨国药企阿斯利康（AZN.US）与日本药企第一三共（4568.T）联合开发的第三代ADC明星药物Enhertu（DS-8201）的带领下，ADC跃身为全球研发热点。2024年4月6日，Enhertu获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首款不限癌种的HER2靶向ADC疗法，宣告HER2-ADC时代的到来。

摩根士丹利（Morgan Stanley）于2023年发布的一项报告显示，目前至少有1400项ADC临床试验正在进行中，涵盖HER2、Trop2、EGFR、c-Met等热门靶点。2024年4月16日发表于《自然》（Nature）的一篇文章预计，到2028年，已获批的ADC和处于III期临床研究阶段的ADC收入将达到260亿美元。

中国ADC药企也在积极“出海”。据中信建投研报，2021年至今，国内ADC药物授权许可、合作研发等交易事件数量呈快速增长趋势，2021年国内ADC药物交易事件仅4起，2022、2023年分别达到23起、40起。

据医药魔方数据，全球共有929条处于活跃状态的ADC产品管线，中国药企贡献了457条，占比达49%。

“出海”浪潮中，四川科伦博泰生物医药股份有限公司（科伦博泰，6990.HK）共向跨国药企默沙东（MRK.US）授权9款ADC产品，交易金额逾118亿美元。此次ASCO年会上，默沙东和科伦博泰联合开发的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）将展示一项用于既往接受过治疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的III期研究（OptiTROP-Breast01）结果，以及一项联合KL-A167（抗 PD-L1 单抗）用于一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期研究（OptiTROP-Lung01）结果。

OptiTROP-Breast01结果显示，截至2023年6月21日，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗将疾病进展或死亡的风险降低了69%。芦康沙妥珠单抗治疗组中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，化疗组为2.3个月。截至2023年11月30日，芦康沙妥珠单抗治疗组未达到中位总生存期（OS），化疗组为9.4个月。最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞计数降低、贫血和白细胞计数降。

在OptiTROP-Lung01中，未曾接受过治疗的晚期无驱动基因突变NSCLC患者入组并按非随机方式每3周接受一次5 mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗加每3周接受一次1200 mg剂量的KL-A167治疗（1A队列），或每2周接受一次5 mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗加每2周接受一次900 mg剂量的KL-A167治疗（1B队列），直至疾病进展或发生不可耐受毒性。

截至2024年1月2日，1A队列和1B队列分别入组40名及63名患者。数据显示：1A队列经过为期14个月的中位随访后，客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为94.6%，中位无进展生存期（PFS）为15.4个月，6个月PFS率为69.2%；1B队列经过为期6.9个月的中位随访后，ORR为77.6%，DCR为100%，未达到中位PFS，6个月的中位PFS率为84.6%。

在1A和1B队列中，最常见的≥3级TRAE（治疗相关不良反应）为中性粒细胞计数降低、WBC降低、贫血、皮疹及药疹。曾发生1B队列的1名患者因出现超敏反应导致停用芦康沙妥珠单抗的治疗相关不良事件，但并无出现治疗相关死亡事件。

跨国药企的ADC雄心

新冠药物红利褪去后，美国辉瑞公司（PFE.US）将目光转向抗肿瘤领域，ADC是其战略重点之一，另外两个是肿瘤免疫和小分子药物。在2024年2月29日举行的肿瘤创新日活动上，新上任的肿瘤学首席研发官Chris Boshoff博士公布辉瑞的肿瘤蓝图：到2030年，至少拥有8种重磅抗癌药物。

2023年12月，辉瑞以430亿美元巨额收购ADC明星企业Seagen，收获ADC药物Sigvotatug vedotin，这是一款靶向整合素β6（IB6）的抗体偶联药物，对抗体的工程化改造让Sigvotatug vedotin对IB6具有特异性，不与其它整合素结合，从而提高了该ADC的肿瘤选择性。

ASCO年会摘要公布的最新I期临床研究结果显示，Sigvotatug vedotin的确认客观缓解率（cORR）为19.5%。而在未接受过紫杉烷治疗的非鳞状NSCLC患者亚群中，cORR达到32.5%。安全性方面，NSCLC患者中大于3级的治疗后出现不良事件（TEAE）比例为46.0%，导致停药的TEAE比例为13.3%。最常见的大于3级的TEAE是呼吸困难（9.7%）、疲劳（7.1%）和中性粒细胞减少症（5.3%）。一名NSCLC患者出现治疗相关死亡（肺炎）。

凭借这项研究结果，辉瑞直接将Sigvotatug vedotin带入III期临床研究，用于二线和三线非鳞状、非小细胞肺癌。2024年2月，III期临床研究已开启。

阿斯利康也将携多项Enhertu的研究结果亮相，称将在2024 ASCO上进一步强化改变早期肺癌治疗结局和重新定义转移性乳腺癌治疗的雄心壮志。阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith说，在ASCO公布的抗体偶联药物的数据阐释了该类药物将有机会在更广泛的人群中替代传统化疗。DESTINY-Breast 06的结果将证明Enhertu用于治疗更广泛的HR阳性转移性乳腺癌，包括那些此前从未接受靶向HER2治疗的HER2-ultralow患者。

肿瘤免疫与女性健康

肿瘤免疫疗法是21世纪医学领域最大的进展之一。CAR-T疗法已成为多种血液系统恶性肿瘤的革命性治疗手段，但由于实体瘤中存在显著的异质性和复杂的肿瘤免疫微环境，CAR-T目前在实体瘤中的应用比较受限。

此次ASCO上，阿斯利康和中国合作伙伴西比曼生物科技（AbelZeta）的实验性实体瘤CAR-T疗法C-CAR031公布的I期研究结果显示积极进展：截至2024年1月5日，24名接受C-CAR031治疗的晚期肝癌患者疾病控制率为90.9%，客观缓解率为50%。

CAR031是一种针对肝细胞癌（HCC）的自体抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）的装甲型CAR-T疗法。2023年12月，阿斯利康和西比曼生物签署C-CAR031的合作开发协议，阿斯利康的转化生长因子-β受体II（TGFβRII）显性负装甲发现平台设计该药物，西比曼生物负责在中国生产。

致力于突破实体瘤治疗的细胞治疗药物开发企业易慕峰生物创始人孙敏敏曾在采访中表示：“在未来3-5年内，细胞治疗领域将会从萌芽发展期到爆发式增长阶段高速发展，尤其是在CAR-T治疗实体瘤方面，会迎来产业化的突破。”

美国生物技术公司CG Oncology展示了其溶瘤病毒疗法Cretostimogene grenadenorepvec 与默沙东的帕博利珠单抗（Keytruda）联用，用于治疗卡介苗（BCG）无反应、非肌肉浸润性膀胱癌原位癌患者的II期研究结果：溶瘤病毒-Keytruda组合在12个月时的完全缓解率为 57%。

CG Oncology是一家引人瞩目的公司。该公司仅有Cretostimogene grenadenorepvec一款核心产品，2024年1月25日，在IPO收紧的大环境下，它仍在纳斯达克敲钟上市。据悉，CG Oncology在膀胱癌领域欲与最近获得FDA批准上市的IL-15超级激动剂Anktiva以及强生竞争。

两项与性别健康相关的摘要也值得关注。在一份摘要中，研究人员从妇女健康倡议（Women's Health Initiative）的长期随访中收集到数据显示，通常用于治疗绝经后症状（更年期）的结合马雌激素（Conjugated Equine Estrogens，CEE）增加了子宫内膜癌和卵巢癌的死亡风险，但出于相同目的服用雌激素和黄体酮并没有增加这些癌症或死亡的风险。总体来说，患这两种癌症的绝对风险都很低。乳腺和妇科肿瘤内科医生Eleonora Teplinsky在ASCO新闻发布会上说：“这些信息是患者咨询和教育的重要组成部分，它不一定会减损或剥夺女性服用雌激素来缓解绝经后症状的决定。”

另一项观察性研究关注HPV疫苗对癌症预防的作用。该研究显示，HPV疫苗将男性患HPV相关癌症的风险降低56%，女性降低36%。然而在美国，HPV疫苗的接种率不高，ASCO上发表的一份摘要显示，美国男性HPV疫苗接种率约为36.4%，女性约为49.4%。

来源：澎湃新闻